Người chơi thức dậy vào một ngày và phát hiện ra rằng họ đã bị biến thành Pokémon,[1] mà không có bất kỳ ký ức nào về quá khứ của họ. Trong một thế giới bị tàn phá bởi nhiều thảm họa thiên nhiên - điều mới chỉ bắt đầu xảy ra gần đây -[1] người chơi và một người bạn mới được hợp tác và thành lập một đội cứu hộ. Đội gặp các đội cứu hộ khác, bao gồm một đội cứu hộ được xếp hạng hàng đầu bao gồm Alakazam, Charizard và Tyranitar, được đặt tên là Đội ACT. Đội khiến kẻ thù vô tình với một đội cứu hộ khác, Đội Meanies, bao gồm Gengar, Ekans và Medicham, người tìm kiếm sự thống trị thế giới dưới sự ngụy trang của một đội cứu hộ. Đi vào cốt truyện không xa, người chơi được kể về một truyền thuyết về một Ninetales đang nguyền rủa một con người đã cố tình túm lấy đuôi của Ninetales. Ninetales dự đoán rằng con người cuối cùng sẽ được tái sinh thành một Pokémon và sự cân bằng tự nhiên của thế giới sẽ bị đảo lộn. Trong hành trình khám phá trí nhớ và mục đích bị mất của người chơi với tư cách là một Pokémon, nhóm hành trình đến nơi thầy bói Xatu cư trú. Xatu nhanh chóng nhận ra rằng người chơi đã từng là một con người và nói rằng sự biến đổi từ người sang Pokémon của người chơi gắn liền với các thảm họa tự nhiên. Cuộc trò chuyện này được nghe bởi Gengar của Đội Meanies, người tiết lộ bí mật của người chơi với người dân thị trấn và nói rằng việc loại bỏ Pokémon biến thành người trong truyền thuyết sẽ khiến thế giới trở lại bình thường.

Họ phải đối mặt với Alakazam, người nói rằng Pokémon đã tổ chức một cuộc họp ở thị trấn về những gì họ phải làm để cứu thế giới: họ phải tìm và giết người chơi và bất kỳ ai sát cánh cùng họ. Khi họ cho cả đội một đêm để trốn thoát, cả hai rời khỏi Quảng trường Pokémon như những kẻ chạy trốn và tìm đường đến vùng đông bắc nhất thế giới trong nỗ lực trốn tránh các đội hiện đang săn lùng họ. Trên đường đi, họ bắt gặp những con chim huyền thoại Moltres và Articuno, những người cảm nhận được ảnh hưởng của thảm họa trong khu vực tương ứng của họ. Họ làm bạn với một Absol tìm kiếm nguyên nhân thực sự của thảm họa thiên nhiên. Bộ ba đạt đến đỉnh Mt. Đóng băng chỉ để bị dồn vào chân tường bởi đội ACT. Họ sẵn sàng kết liễu người chơi và đối tác, nhưng bị Ninetales chặn lại, người tiết lộ rằng người chơi không phải là con người trong truyền thuyết và thế giới đang gặp nguy hiểm lớn hơn do sự thức tỉnh của Groudon. Đội ACT tiến hành thử và ngăn chặn Groudon, trong khi nhóm về nhà để xóa tan mọi nghi ngờ còn lại tại Quảng trường Pokémon. Sau một vài ngày, người chơi và đối tác lo lắng, vì Đội ACT đã không quay trở lại từ nhiệm vụ của họ để dập tắt Groudon. Yêu cầu giải cứu Đội ACT bị mất tích, Lombre từ chối để họ đi, nói rằng có rất nhiều Pokémon khó khăn hơn họ. Shiftry thuyết phục ba trong số những Pokémon mạnh nhất, Blastoise, Octillery và Golem, để thành lập một đội cứu hộ đặc biệt và đội cứu hộ Đội ACT. Sau một vài ngày, đội đặc biệt trở lại bị đánh bại.

Sau khi bị Gengar ngăn cản, người chơi và đối tác của ân có thể lấy lại tinh thần của mọi người và tình nguyện giải cứu Đội ACT. Khi nhóm đến Magma Cavern, họ thấy Charizard và Tyranitar bị đánh bại, với Alakazam chiến đấu chống lại Groudon một mình trước khi nhanh chóng bị đánh bại. Nhóm nghiên cứu đã đánh bại Groudon. Họ trở về thị trấn như những anh hùng, nhưng lễ kỷ niệm của họ chỉ diễn ra trong thời gian ngắn khi tin tức nghiêm trọng đến từ Xatu. Một thiên thạch khổng lồ, được tiết lộ là nguyên nhân thực sự của thảm họa thiên nhiên, đang hướng đến thế giới, đe dọa phá hủy nó. Cách duy nhất để ngăn chặn điều đó là yêu cầu sự giúp đỡ từ người bảo vệ bầu trời Rayquaza. Nó ít hơn hợp tác, nhưng sau một trận chiến, Rayquaza đồng ý sử dụng Hyper Beam của mình để phá hủy thiên thạch. Nhóm nghiên cứu reawakens trên mặt đất, được bao quanh bởi những người ủng hộ của họ, nơi họ thấy rằng thế giới an toàn một lần nữa. Tuy nhiên, người chơi phải trở lại thành người và bỏ lại thế giới Pokémon. Sau khi cuộn tín dụng, người chơi quay trở lại căn cứ của đội cứu hộ dưới dạng Pokémon và làm mọi người ngạc nhiên.

Thời gian trôi qua, nhiều bí mật được tiết lộ. Một mảnh vỡ của thiên thạch bị phá hủy mở ra một hang động bí mật dưới Whiscash Pond, cho phép tiến hóa. Sau đó được tiết lộ rằng một mảnh vỡ khác đập vào cánh của Latias và nhóm giải cứu cô tại Thung lũng Pitfall. Cuối cùng người ta phát hiện ra rằng Gengar là con người trong truyền thuyết; Sau khi không thoải mái nhận được sự giúp đỡ của người chơi, anh ta đã tìm cách loại bỏ phần lời nguyền ảnh hưởng đến đối tác cũ của anh ta là Gardevoir.